洁净室气流形式可以分为单向流或非单向流两种。如果综合利用两种气流,通常叫做混合气流。
单向流可以是垂直的或水平的。两种单向流都以最终过滤的送风和回风入口,它们几乎是相对设置,这样才能使气流的流动形式保持尽可能的呈直线状。两种设计都具有一个重要特性,即保证在工艺核心处气流形式尽可能不受到干扰。
一种单向气流模式,其中点对点读数在相对范围内为单向气流作业区总面积的15%的气流速度的标准偏差。
在任何运行状态下,提供经过过滤的空气以维持对周围低级别区域的正压和气流方向,并对区域进行有效的净化。
应当证明气流方式不会产生污染风险,例如,应注意确保气流不会将人员、操作和机器产生的粒子吹散到产品风险较高的区域。
中国GMP 附录1第九条 A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
第三十二条在任何运行状态下,洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压,维持良好的气流方向,保证有效的净化能力。应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时,空气净化系统的送风和压差应当适当调整,防止有害物质外溢。必要时,生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理(如排风口安装过滤器)。
第三十三条应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录(如烟雾试验的录像)。
洁净室和区域内的气流流型应可视化,证明空气没有从较低级别区域进入到较高级别区域,并且空气不会来自不太洁净的区域(例如地板)或经过可能将污染转移到较高级别区域的操作员或设备。在需要使用单向流的地方,应进行可视化研究以确定是否符合要求(参见4.4和4.19节)。当已灌封的产品通过一个小的出口转移到较低级别的相邻洁净室时,气流可视化研究应证明空气不会从较低级别的洁净室进入B级区。当空气流动显示出对洁净区或关键区域的污染风险时,应采取纠正措施,例如设计改进。应在静态和动态(例如模拟操作员干预)条件下进行气流流型研究。应保留气流流型的录像。应记录空气可视化研究的结果,并在确定设施的环境监测计划时予以考虑。
应对A级气流流型进行评估,避免乱流或涡流引起的空气聚集或倒灌造成的污染(如从邻近的低级别区域进入的空气),对关键操作区域的气流流型应进行动态流型测试,要求关键区域的气流流型为单向流,在动态条件下存在气流扫过产品的作用。应对无菌操作影响和设备设计影响的气流流向进行动态评估和测试,即在模拟操作的状态下进行气流的可视化研究(如发烟测试并拍摄视频或照片,即烟雾试验)。一般情况下,单向流应该从洁净环境流向操作人员和其他潜在的污染源。
1)、为有利于迅速有效的排除悬浮粒子,空气洁净度A级洁净室的气流流型采用单向流,单向流流速为0.36m/s-0.45m/s,且空气流线)、大部分用A级、B级设计的洁净室属于混合流房间的类型;高级别区域A级通过单向流来实现,B级的洁净级别可采用非单向流的紊流空气形式。在这种混合流的洁净室内,气流的形态应从该空间洁净度高的一端流向洁净度低的一端,以避免污染风险。
3)、为了保证医药洁净室在正常工作或空气平衡受到短暂的破坏时,气流都能从空气洁净度高的区域流向空气洁净度级别低的区域,医药洁净室之间应该按照生产工艺要求设置必要的压差。即使洁净度级别相同,必要时在不同功能区域或操作间之间也应保持适当的压差梯度。
在任何运行状态下,洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压,维持良好的气流方向,保证有效的净化能力。应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。
当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时,空气净化系统的送风和压差应当适当调整,防止有害物质外溢。必要时,生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理(如排风口安装过滤器)。
当无菌产品暴露在关键A级区域内的气流保护不足(例如,由于线路设计问题和干预期间的“First Air”中断而产生的湍流)时,可能会导致在灌装加塞时将污染物引入药品中,从而对产品质量构成风险。这些物体表面上的任何活的或非活的物质都可以作为污染物引入无菌产品中。
为了证明ISO5(A级)区域内的气流方向及其速度均匀性符合设计和性能规范;
是为了证明ISO 5(A级)区域内的动态下气流是单向的,并向下流过无菌设备表面、容器/封闭系统和产品,并且动态下的操作不会影响气流的分布、产生紊流等。动态研究确认设施和设备的设计、设备操作和人员的无菌操作(干预操作)不会破坏“初始气流”。成功的烟雾研究报告包括对烟雾研究的全面分析,证明在静态和动态条件下达到了可接受标准的气流。如果烟雾研究发现不可接受的气流形式(例如,设备操作和/或人员干预导致的初始气流被中断)或湍流应进行调查,确定根本原因并采取相应措施(例如,灌装线或设备维修、人员行为/无菌技术的改变、空气速度的调整)。气流流型验证建议的做法
根据法规内容的要求和之前出现过的一些烟雾试验相关的缺陷,建议各公司做法如下:
静态测试:层流区域、移动层流车、RAB层流设备、局部层流动态测试:层流及层流设备关键操作区域的所有操作,包含异常的干预,如环境监测、管道连接、异常维修等。
气流可视化的烟雾发生器、自制的超声波水雾发生器(发烟管为多孔能看出烟的流向),发烟管的每个孔之间最好有一定的距离,能看出发的烟是单向分布的。
拍摄的具体步骤、烟雾实验测试的范围、测试的具体清单(测试的区域、级别、拍摄条件温湿度等、具体的测试描述)、拍摄的器材。
拍摄前要确认房间的压差是否在范围内、测试高效的风速是否符合要求。进行烟雾实验之前要进行风速的测试,并确保风速合格,用于评估层流风速是否有明显变好的基线,baseline是指高效的平均风速的基线。
定期测试的风速变化不超过baseline风速的15%,可以根据风速的变化制定合理的烟雾试验周期。
拍摄区域的生产工具摆放、房间人员设置、人员操作位置、环境监测点仪器放置位置及监测人员、房间清洁状态、人员着装、人员操作均需和生产操作状态一致,确保能够通过烟雾实验证实生产状态下对产品的保护情况。
① 拍摄时发烟管的出烟方向应和层流风的方向垂直,发烟的位置要覆盖整个操作区域,以便观察操作对单向流的影响;② 拍摄时应先进行远景拍摄,明确哪个房间的哪个层流,然后再近景拍摄,观察流型的状态;
③ 静态流型拍摄时发烟位置要靠近高效然后发烟到操作面,烟雾发生器可以在层流区来回缓慢移动,移动范围包含整个层流区。如果层流区高效有边框、灯管或者其他可能影响层流的设施,拍摄时对该区域下方进行烟雾实验,保证单向流不受影响。
④ 动态流型拍摄时人员操作速度、操作动作、物品摆放要和正常生产过程操作一致,且要能模拟到整个生产操作过程,包括层流间的物品转移或者是其他可能影响流型的操作;
⑤ 流型拍摄过程中要特别注意产品和可能接触产品的物品要一直在“First air”的保护下,上方不能有任何的阻挡,如无法避免,应考虑控制措施。
1)烟雾从发生器出来时是均匀的单向流,经过操作面,从操作区域流向回风口或者是层流外;没有明显的湍流和乱流2)发烟覆盖所有的操作面,包含所有无菌操作过程,人员无菌操作过程清晰,能准确的看到操作对层流的影响;
3)如过程中有涡流产生,应根据涡流是否会污染产品关键操作区域来判断是否可以接受。
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